Raphaël Margueron

Mécanismes de répression par les protéines polycomb

Raphaël Margueron Polycomb, Chromatine, Biochimie, Methylation, Cancer.

Epigénétique Régulation de la chromatine par la machinerie Polycomb

Les protéines du groupe Polycomb (PcG) maintiennent les profiles d’expression des gènes établis durant le développement en régulant la structure de la chromatine. En conséquence, l’inactivation de composant du PcG affecte potentiellement de nombreux processus biologiques parmi lesquels la différentiation, la prolifération ou encore la maintenance de la pluripotence.

La structure de la chromatine est définie par plusieurs paramètres comme la combinaison des modifications post-traductionnelles des histones, la position des nucléosomes, la méthylation de l’ADN ou l’incorporation d’histones variantes. La structure de la chromatine contribue à la régulation épigènetique de l’expression des gènes, la réplication de l’ADN et la réparation de l’ADN.

Figure 1.Représentation schématique des boucles réglementaires touchant H3K27me3 et Jarid2 – K116me3 dans la régulation de l’activité enzymatique PRC2 (de Sanulli et al 2015) .

 

PRC2, un complexe multi-protéique appartenant au PcG, est responsable de la di et tri méthylation de la lysine 27 de l’histone H3. Cette modification post-traductionnelle est retrouvée dans des régions du génome qui, au niveau transcriptionel, sont soit éteintes soit faiblement exprimées. Le complexe PRC2 est soumis à de nombreuses régulations. Plusieurs cofacteurs (Jarid2, AEBP2, Pcl) sont nécessaires pour le fonctionnement du complexe. Par ailleurs, les composants du complexe PRC2 sont les cibles de modifications post-traductionnelles. Finalement, des longs ARN non-codants interagissent avec PRC2 et pourraient réguler son activité. Toutefois, quelle est la contribution respective de chacune de ces voies de régulation de PRC2 et comment s’accordent-elles, restent des questions non résolues.

 

Figure 2. Immunohistochemistry showing the expression of Ezh2 and PCNA in mouse prostate of animal either wild type (WT) or developing a cancer consequently to the expression of an oncogene (HM).

 

 

 

La sous-unité catalytique de PRC2, Ezh2, est surexprimée dans les formes avancées des cancers de la prostate et du sein. De plus, son niveau d’expression est un mauvais facteur pronostique.  Toutefois, des inactivations fonctionnelles d’Ezh2 ont aussi été retrouvées dans certaines leucémies. Ainsi, l’inactivation et la surexpression pourraient avoir des conséquences délétères. Quel est le rôle exact de PRC2 dans ces processus ? Est-ce que PRC2 est un élément déterminant?

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